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高尿酸血症・痛風内科

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高尿酸血症・痛風とは

高尿酸血症とは、なんらかの原因により血清尿酸値が7.0mg/dlを超えた状態です。尿酸は細胞の中にある遺伝子(DNA)やエネルギー物質などが新陳代謝される過程で出てくる老廃物です。本来、尿として体外に排泄されるため尿酸と名づけられました。時々尿で調べる検査と勘違いされている方がいますが、血液検査です。しかし、なんらかの理由で血液中の尿酸値が過剰になり7.0mg/dlを超えると溶けきれなくなり、針状に結晶化します。結晶化した尿酸塩は、体の至る所に沈着し、下記のごときさまざまな病気を引き起こします。

  1. 関節に沈着し痛風関節炎(いわゆる痛風)を引き起こす
  2. 尿から排泄される途中で結晶化し、尿路結石となる
  3. 腎臓そのものに沈着し、腎機能低下(「痛風腎」と呼びます)を引き起こす
  4. 高尿酸血症では高血圧、脂質異常症、糖尿病などの生活習慣病を合併することが多く、動脈硬化を進行させ、心筋梗塞や脳卒中のリスクを高める

ここで何よりも強調したいのは、高尿酸血症、痛風は、ただ足が痛くなる病気と軽く考えないで欲しいことです。高尿酸血症の合併症として痛風が余りに有名なため、血清尿酸値が高いのを放置してもただ足が痛くなるだけと勘違いしている方が余りにも多いのです。違います。尿酸が高いのを放置すると痛風腎から慢性腎臓病を発症、透析になったり心筋梗塞や脳梗塞を併発したりする方がたくさんいるのです。そして今このことが世界中で問題になっているのです。高尿酸血症、痛風は全身疾患なので内科の私が拝見しているのです。
高尿酸血症、痛風は、以前はまれな病気で、明治時代に日本を訪れたドイツ人医師、ベルツは、「日本人は痛風にならない。」との記録を残しているほどです。そして、たいていの痛風患者は飽食だったため、「ぜいたく病」などと言われていました。しかし、大東亜戦争後、食生活の欧米化、肉類などの動物性蛋白や飲酒量の増加、運動不足や過食による体型の肥満化に伴い罹患率は増加の一途をたどり、最近の統計では成人男性の4~5人に1人が高尿酸血症です。また、全痛風患者のうち、女性の占める割合はたったの1.5%程度で、痛風患者100人のうち男性は98人以上と圧倒的に男性に多い病気です。これは、女性ホルモンに尿酸排泄促進作用があるため、一般に女性は男性より尿酸値が低いためです。(下図、帝人ファーマホームページより転載)

国民生活基礎調査による痛風患者数の推移(テイジンHPより)

ところで、血液中の尿酸値が過剰になる仕組みは大きく三つに分かれます。一つは尿酸が体内で多量に産生され、血液中にあふれている場合(尿酸産生過剰型)、二つ目は、尿酸産生量は普通ですが、尿酸の腎臓から排泄が悪く血液中に残りあふれている場合(尿酸排泄低下型)、そして三つ目がその「混合型」です。日本人の場合、その比率は産生過剰型が12%、排泄低下型が60%、混合型が25%と、排泄低下の関与する割合が圧倒的に多いです。各々先天的な体質に加え、下記のような生活習慣、病態で尿酸値は増加します。

血清尿酸値が増加する生活習慣、病態
アルコール過剰摂取
肥満
尿酸の原料となるプリン体が多量に含まれている食事の過剰摂取(下表を参照)
運動負荷(無酸素運動など無理な運動)
脱水症~水分摂取不足
腎機能障害の持病
利尿剤などの薬物
100g当たりのプリン体含有量(高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第2版)
極めて多い(300mg~) 鶏レバー、マイワシ干物、イサキ白子、あんこう肝酒蒸し
多い(200~300mg) 豚レバー、牛レバー、カツオ、マイワシ、大正エビ、
マアジ干物、秋刀魚干物
少ない(50~100mg) うなぎ、ワカサギ、豚ロース、豚バラ、牛肩ロース、牛タン
マトン、ボンレスハム、プレスハム、ベーコン、ツミレ、
ホウレンソウ、カリフラワー
極めて少ない(~50mg) コンビーフ、魚肉ソーセージ、かまぼこ、焼ちくわ、
さつま揚げ、数の子、すじこ、ウィンナーソーセージ、
豆腐、牛乳、チーズ、バター、鶏卵、とうもろこし、
ジャガイモ、サツマイモ、米飯、パン、うどん、そば、果物、
キャベツ、トマト、にんじん、ダイコン、白菜、海藻類

痛風(痛風関節炎)とは

高尿酸血症の合併症で最も有名なのが痛風関節炎です。痛風は、全身の関節包に沈着した尿酸塩結晶が、いろいろなきっかけで剥がれ落ち、それを異物として白血球が攻撃、炎症(痛み、圧痛=押すと痛いこと、発熱、発赤、腫脹)が引き起こされることにより発症します。(下図、グラクソ・スミスクラインホームページより転載)

組織中尿酸濃度の変化による痛風発作~痛風発作が起こるまで(GS KのHPから)

痛風発作の痛みは激烈で、風が当たっただけでも痛く感じることから痛風と呼ばれるようになりました。写真は典型的な足の親指付け根の痛風発作です。尿酸塩は温度が低く(体温の高い体幹中心から遠い場所、手足の先端、耳たぶなど)、血流の乏しい場所に沈着しやすいです。そのため、痛風発作の起こりやすい場所としては、足の親指の付け根、足首、足の甲、膝、手首、肘などです。物理的刺激により関節包から尿酸塩が剥がれ落ちることが多いため、全身の関節中、最も負荷のかかる足の親指の付け根が最も痛風発作が起きやすい場所で、初回の痛風発作の約90%を占めます。
関節が痛んだとき痛風発作かどうかの判断は、1、男性である、2、以前も同様のエピソードを経験したことがある、3、痛む関節は1ヶ所のみ、4、関節は赤く腫れ熱を持っている、5、痛み始めて1~数日で痛みがピークになる、6、足の親指の付け根が発作部位である、7、痛み始める前日に痛風発作部位の関節に負荷のかかるような行為、動作、運動の既往がある、8、以前尿酸値が高いと指摘されたことがある、以上に該当する場合、まず、痛風と思って間違いありません。
尿酸値が7.0mg/dlを超えたからといってすぐに痛風になるわけではありません。尿酸塩結晶が関節に沈着するには時間がかかります。当然尿酸値が7.0より高ければ高いほど、また、高尿酸血症を放置している期間が長ければ長いほど痛風発作の発症リスクは高まります。(下図、帝人ファーマホームページより転載)」とする。

血清尿酸値と痛風発作再発頻度(日本)(テイジンHPより)

逆に痛風発作が発症した方は、高尿酸血症を数年来放置し、すでに関節面に大量の尿酸塩結晶が沈着している方です。よって、痛風発作が発症しあわてて尿酸降下薬を服用しても、関節に沈着した尿酸塩結晶が溶けて痛風発作が再発しなくなるには数年程度の時間がかかります。ですから、痛風発作は通常数日から1~2週間で治まりますが、尿酸降下薬は、尿酸値6.0mg/dl以下を目標に長期に継続しなければいけません。高尿酸血症を放置すれば早晩痛風発作が発症するわけですから、生活習慣の改善で高尿酸血症を是正できない方は、痛風発作予防目的に、尿酸降下薬を服用する必要があります。

尿路結石とは

腎臓は血液の浄化装置で、血液中の老廃物を濾し取り、それを血液から搾り出した体内の余分な水に溶かし、尿として体外に排泄しています。尿酸も老廃物の一種ですから、腎臓で尿の中に溶かされ排泄されています。血液中の尿酸が過剰になると結晶化するごとく、尿中の尿酸が過剰になるとやはり結晶化し、尿路結石となります。

超音波右腎臓結石画像氏名削除改訂版2

画像は、当院の超音波検査で捉えた高尿酸血症の方に合併した腎臓結石です。ソラマメのような形をした右腎臓の中に直線で指摘した白い結節が結石です。高尿酸血症があっても、尿酸排泄低下型の場合、尿中の尿酸はむしろ低下しますから、高尿酸血症があると必ず尿路結石を合併するわけではありません。

尿路結石は以下のような条件のときできやすくなります。

  1. 尿量が低下する(尿量が少ないと尿が濃縮され、尿中の尿酸濃度が上昇し、析出しやすくなります)
  2. 尿中尿酸値が増加する(高尿酸血症の治療薬である尿酸排泄促進薬を服用すると、尿中に多量の尿酸が排泄されることになり、むしろ尿路結石発生の危険が増します。ですから、尿酸排泄促進薬を服用する場合、できるだけ多くの水分、具体的には1日2000~2500cc以上を飲み、尿をアルカリ性にする薬を一緒に服用する必要があります)
  3. 尿のpHが酸性になる(尿のpHが低下すると、尿酸溶解度が低下し、尿酸塩結晶が析出しやすくなります。ですから尿酸結石予防目的に尿アルカリ化薬を服用します。また、食事も下記のごとき酸性食品を避け、積極的にアルカリ性食品を摂取する必要があります)
尿を酸性にする食品とアルカリ性にする食品
酸性食品 アルカリ性食品
卵、チーズ
牛肉、豚肉、鶏肉、
パン、そば、
魚介類、アオヤギ、ホタテ、
えび、
味噌、清酒、
白米、アスパラガス
ひじき、わかめ、昆布
干し椎茸、
大豆、豆腐、ごぼう、ニンジン、なす
キャベツ、大根、かぶ、サツマイモ、
日本茶、コーヒー、牛乳、
イチゴ、りんご、柿、
バナナ、メロン、グレープフルーツ

痛風腎とは~ここだけは必ず読んでください!

高尿酸血症が持続すると腎臓そのものにも尿酸塩結晶が沈着、腎機能が低下、末期腎不全となり、透析が必要になることさえあります。腎機能を調べる場合、以前は血液中の老廃物の一種である血清クレアチニン(Cr)値を測定し判断していました。すなわちCr値が高ければ血液中に老廃物が溜まっている、換言すれば腎機能が低下していることになります。Cr値が低ければその逆です。しかし、血清Cr値測定だけでは早期の腎機能異常を発見することはできません。その辺のいきさつは、2011年9月14日放送のNHKのTV番組「ためしてガッテン~腎臓が突然だめになる 急増!沈黙の新現代病」で取り上げられており、2011年10月29日の「院長コラム~胃痛い放題」でも一度取り上げました。その内容を転載します。

「以前から、腎臓機能を調べる検査として、血液中のクレアチニン値の測定が用いられていました。クレアチニンは筋肉由来の老廃物です。これが血液中に多ければ腎臓の老廃物ろ過機能が低下していることになり、逆に少なければろ過機能が維持されていることになります。しかし、筋肉量は男女や年齢、個人差によるバラツキが大きいため、基準値を決める場合、それらを考慮してどうしても甘めにせざるを得ませんでした。そのため、かなり腎臓機能が低下しても異常値になりません。腎臓のろ過機能がおおよそ30~40%程度にまで落ち込んでやっと血清クレアチニン値が異常になるため、腎機能障害を発見した時には、すでに手遅れとなっていることがよくありました。
つまり、患者さんは医者から「腎機能が低下しています。正常な方の3分の1程度です。」といきなり聞かされ、つい先日まで異常を指摘されたことのない腎臓が突然ダメになったと思うわけです。ちなみにろ過機能20%以下が人工透析開始の目安です。
そこで、何とか腎機能低下を早期発見できないものかと、性別や年齢で補正した腎臓のろ過機能(eGFRと呼びます)を推算するため早見表が作られたわけです。この早見表に当てはめてみると、クレアチニン値が正常でも腎臓のろ過機能がかなり低下している方がたくさんいるのが分ります。
当院では、この早見表は使用していません。というのも、いちいち手作業でクレアチニン測定値をこの早見表に当てはめなくとも、自動的にeGFRを算出する式をコンピュータでプログラム化し、クレアチニン値を測定すると自動的にeGFRが算出されるシステムを構築しています。ですから、私は以前から、腎機能はこのeGFRでしか説明していません。
三鷹市民健康診査でも、クレアチニン値は検査項目に採用されています。しかし、eGFRはありません。当院では、以前より自主的に算出したeGFRを市民健康診査の欄外に記載し、腎機能低下を早期発見し、人工透析を回避させるよう努めてきました。
eGFRを算出し腎機能をチェックしてみると腎機能が軽度低下した方が意外なくらい多数いることがわかります。こういった腎機能が軽度低下しただけの方でも積極的に注意を促すようにしています。というのは一度低下した腎機能を回復させる決定的な治療法がないからです。糖尿病や高血圧、脂質異常症など多くの生活習慣病は健常人と変わらないくらいデータ改善させる薬がすでに開発されています。しかし、eGFRを改善させる薬はありません。つまり、腎機能は低下してからでは遅く、予防のみが唯一の対策なのです。ですから、他の生活習慣病以上に早期に発見し、進展阻止に取り組む必要がある病気なのです。「テレビでやっていたeGFRって、以前先生が説明してくれた数字のことではないですか。先生と同じ説明をしていましたよ。」との言葉をいただき、またまた少々悦に入っています。これからもしっかり精進し、信頼して来院して下さる方々のお役に立ちたいと思います。」

このようにeGFRを導入してから、今まで腎機能が問題ないといわれていた方の中に、明らかに腎機能が低下(慢性腎臓病CKDと呼びます)している方が約10%、10人に1人もいることが明らかになりました。腎機能低下を招く原因として、糖尿病、高血圧、脂質異常症、慢性腎炎などがありますが、これらがなくとも単に高尿酸血症が存在するだけで腎機能の低下された方が多数見つかっています。これらの方々は高尿酸血症が軽度で、痛風発作を引き起こすほどでなかったということで経過観察となり、結果として高尿酸血症が放置されてきた方がほとんどです。痛風発作や尿路結石はその痛みが激烈なため、積極的に治療を受ける患者さんが大多数です。一方、痛風腎は末期になり透析を受ける直前までまったく自覚症状がなく、放置されがちです。しかし、痛風や尿路結石は命に別状がありませんが、腎不全は命にかかわる病気です。しかも、いったん低下した腎機能を回復させる薬はありません。尿酸降下薬を服用し尿酸値を正常化させると腎機能が保持されることが明らかになっています。ですから、CKDをきたしている高尿酸血症の方は必ず治療を受けてほしいのです。血清尿酸値が高いと指摘されたことのある方は、必ずご自身のeGFRを確認してください。

高尿酸血症とメタボリックシンドローム

血清尿酸値の上昇にともないメタボリックシンドロームを合併している方の頻度が増加することが解っています。(下図、グラクソ・スミスクラインホームページより転載)

高尿酸血症は他の生活習慣病を高頻度に合併(GSKのHPより)

メタボリックシンドロームとは内臓脂肪蓄積により、脂質異常症、高血圧、糖尿病を高率に併発している病態です。内臓脂肪の蓄積に伴い血清尿酸値は上昇するため、高尿酸血症の方はメタボになっていることが多いのです。高尿酸血症の方は、脂質異常症、高血圧、糖尿病などを併発していないか必ず検査を受けていただきます。

高尿酸血症・痛風の治療

高尿酸血症の治療は、痛風発作、尿路結石、痛風腎などの有無により異なります。高尿酸血症の治療法を間違うと逆に痛風発作や尿路結石を誘発してしまうことがあるので注意する必要があります。

まず、痛風発作治療のポイントを列記します。(下図、帝人ファーマホームページより転載)

痛風発作の薬物治療(テイジンHPより)

  1. 一般的な注意として、痛風発作中は発作部位を心臓より高い位置で安静に保ち、患部を冷やします。ですから発作中歩き回ったり、発作部位をマッサージしたりするのは禁物です。飲酒も控えてください。
  2. 痛風発作前兆期にはコルヒチンを内服し、発作を屯坐させます。本格的な痛風発作の前兆として発作部位に違和感、チクチクした軽微な痛みを自覚する方が多数います。このタイミングで、白血球の活動を阻害するコルヒチンを内服すると痛風発作を屯坐させることができます。痛風発作を繰り返す方には、コルヒチンを常備していただきます。
  3. 痛風発作が発症してしまった場合、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)を短期間通常量より多く服用し炎症を沈静化(NSAIDパルス療法)させます。しかし、NSAIDは副作用として胃潰瘍を誘発させたり、腎機能を悪化させたりします。特に痛風発作を発症するような方は、上述したごとくすでに痛風腎を併発、腎機能が低下していることもまれではないため注意が必要です。それらの副作用でNSAIDが使用できない場合、副腎皮質ステロイドを投与することもあります。なお、NSAIDはワーファリンによる抗凝固療法中の方では相互作用により使用できないので同様の対応が必要です。
  4. 上述したように、痛風の根本原因は高尿酸血症ですから、痛風を発症した方は必ず高尿酸血症を是正しなければなりません。一般に血清尿酸値は、痛風発作中はそれ以前より低くなり、基準値内の方もいます。そのため、痛風発作が治まった後、高尿酸血症の是正に取り組まない方がいます。そういった方は必ず痛風が再発します。
  5. 上述したように、痛風発作は関節包に沈着した尿酸塩結晶が、剥がれ落ちることにより発症するので急激な運動、尿酸値の急激な変動で誘発されます。ですから、痛風発作中に尿酸降下薬の投与を開始すると逆に痛風発作を増悪させることもあります。そのため、痛風発作が治まった後2週間してから高尿酸血症の治療を始めます。また、すでに尿酸降下薬を内服している場合、尿酸値が変動しないようにそのまま服用を継続します。

次に、高尿酸血症治療のポイントです。(下図、帝人ファーマホームページより転載)

  1. 血液中の尿酸のうち食事由来のものは20%程度しかなく、ほとんどが自身の体に由来するものであるため、食事制限だけで尿酸値を正常化させるのは難しいです。しかし、一定の効果はあるため、上述のようなプリン体を多く含む食品は避けるようにします。
  2. 肥満、特に内臓脂肪と血清尿酸値は比例関係にあるため、肥満があれば標準体重に近づけるようにします。
  3. 有酸素運動は体重減少効果、特に内臓脂肪燃焼効果があり、積極的に行いましょう。しかし、無酸素運動は尿酸値を上昇させる上、関節に負荷がかかり痛風発作を引き起こしかねません。ですから運動は無理せず適度かつ持続的に行いましょう。
  4. アルコール摂取は血清尿酸値を上昇させます。特に、プリン体を多く含むビールにおいて顕著です。禁酒が望ましいですが、飲酒にはさまざまなプラス面もあり、1日あたり日本酒1合、ビール500cc、ウィスキー60ccを限度とします。
  5. 痛風発作中の尿酸降下薬の使用方法は上述の通りです。
  6. 上述したように血清尿酸値が高いほど痛風発作などの合併症のリスクが高まります。ですから、血清尿酸値8mg/dl以上の場合、尿酸降下薬の投与を考慮します。9mg/dl以上の場合はすぐに尿酸降下薬の内服を始めます。尿酸塩結晶を沈着部位より溶かし出すため、血清溶解度の7mg/dlよりある程度低い6mg/dl以下を目標にします。尿酸降下薬は内服を中断するとその効果も消失するため、尿酸値が目標値まで低下した後も継続的に内服する必要があります。しかし、上述のような生活習慣の是正で内服がなくとも6mg/dl以下を維持できるようになった場合、服薬を中止することもできます。
  7. 上述の如く急激な尿酸値低下は痛風発作を誘発するリスクがあるため、尿酸降下薬は少量から始め、3~6ヶ月かけて目標値の6.0mg/ml以下にします。(下図、グラクソ・スミスクラインホームページより転載)
  8. 組織中尿酸濃度の変化による痛風発作~痛風発作がおさまったら(GS KのHPより)

  9. 尿酸降下薬には尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬があります。尿酸産生過剰型の高尿酸血症の方には尿酸生成抑制薬(①一般名:アロプリノール、商品名:ザイロリック、②一般名:フェブキソスタット、商品名:フェブリク、③一般名:トピロキソスタット、商品名:トピロリック、ウリアデック)を、尿酸排泄低下型高尿酸血症の方には尿酸排泄促進薬(①一般名:ブコローム、商品名:パラミヂン、②一般名:プロベネシド、商品名:べネシッド、③一般名:ベンズブロマロン、商品名:ユリノーム)を各々の病態に合わせ服用していただきます。尿酸排泄促進薬は尿中尿酸値濃度を増加させ、尿酸結石を誘発することがあるため、尿アルカリ化薬(商品名:ウラリット)を併用します。

次に、尿路結石合併時の治療のポイントです。

  1. 上述のようなアルカリ性食品は尿pHをアルカリ性にします。よって、尿酸結石予防の観点からアルカリ性食品を積極的に摂取するようにします。尿pHは6.0~7.0を目標とします。
  2. 尿中尿酸値濃度が高ければ高いほど結石はできやすくなります。尿中尿酸値を低下させるため少なくとも1日2000ccの尿量を確保することが望まれます。そのためには、1日2000~2500ccの水分を摂取する必要があります。
  3. 上述の如く尿酸排泄促進薬は尿酸結石を誘発するリスクがあるため、尿路結石合併者には尿酸生成抑制薬を使用します。
  4. 尿酸生成抑制薬と尿アルカリ化薬の併用により、既存の尿酸結石の溶解も期待できます。

次に、痛風腎合併時の治療のポイントです。

  1. 腎機能が低下してくると、尿酸排泄促進薬の効果が減弱しますので、CKD合併者には尿酸生成抑制薬の使用が基本となりますが、少量の尿酸排泄促進薬を併用することもあります。
  2. 尿酸生成抑制薬はCKD患者の腎機能保持に有効であるため、継続的に内服する必要があります。

次に、メタボリックシンドローム合併時の治療のポイントです。

  1. メタボ合併者は、運動療法などの生活習慣の是正が一層有効ですから、積極的に生活習慣の是正に取り組む必要があります。
  2. メタボ合併者は心筋梗塞などの心血管イベントのハイリスク者ですから、血清尿酸値が8mg/dl以上の場合薬物療法を考慮します。
  3. 合併する高血圧、糖尿病、脂質異常症の治療薬には、血清尿酸値を上昇させてり低下させたりする副次的な作用を持つものがあるため、それらの特性を理解し、治療薬を選択します。

以上です。

最後に

尿酸排泄促進薬であるユリノームの肝障害に代表されるように、副作用のまったくないお薬はありません。ほとんどの高尿酸血症は、生活習慣の厳格な是正で治癒可能なものです。たとえ内服治療を開始したとしても、生活習慣の是正は必ず必要で、できうることなら薬物療法に頼らなくて済むように頑張ってほしいものです。

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